Focal adhesion kinase

La Focal Adhesion Kinase (FAK) est une protéine dite ubiquitaire, c'est-à-dire qu'on la retrouve dans presque l'ensemble des types cellulaires.

La focal adhesion kinase se retrouve dans le cytoplasme des cellules au niveau du complexe d'adhérence, localisé près des intégrines. Le gène codant cette protéine se situe sur le chromosome huit. FAK, possède un site de sumoylation sur la lysine 152, elle a un poids moléculaire de 125 kDa et elle ne possède pas de domaines sh2 ou sh3, ni de domaine transmembranaire. Elle possède trois domaines :

1. amino-terminal
2. central
3. carboxy-terminal

Domaines

Le domaine amino-terminale de la protéine FAK possède une région qu'on appelle bande4.1/ERM, qui est une séquence homologue à celles des protéines du groupe 4.1/ERM qui sont l'ezrine, la radixine et la moésine. Le domaine central lui, porte l'activité catalytique de la protéine et le domaine carboxy-terminal, qui est riche en proline, possède une région qu'on appelle FAT pour Focal Adhesion Targeting.

Domaines, structures et signalisation de FAK

2 structures de la région FAT de FAK

Famille

La protéine Fak est membre de la famille des kinases de l'adhérence focale, qui sont des protéines riche en prolines, qui ne possèdent pas de récepteurs membranaires et qui ne possèdent que deux membres, la protéine FAK (focal adhesion kinase) et la protéine PYK2 (proline rich tyrosine kinase 2).

Activation

La focal adhesion kinase peut être activée par des intégrines, par des facteurs de croissances ou par des hormones. Si la protéine est activée par des intégrines, alors le domaine carboxy-terminal va jouer un rôle particulièrement important puisque sa région FAT (focal adhesion targeting) va localiser le complexe de l'adhérence focale en reconnaissant la liaison entre la taline et la paxiline, deux protéines faisant partie de ce complexe, et FAK va se lier à la paxilline, par conséquent au complexe. La talline est le médiateur de l'activation de FAK par les intégrines. Elle permet aussi d'intéragir avec les filaments d'actine, indispensable à l'activation de FAK. On sait que des filaments d'actines anormales empêchent l'activation de FAK. Si FAK est activé par des facteurs de croissances, alors c'est le domaine amino-terminal qui aura un rôprincipal parce que la région bande4.1/ERM permet la liaison de FAK aux récepteurs des facteurs de croissances puisque FAK ne possède pas de récepteurs membranaires. Une fois que la focal adhesion kinase est activée, il y a une autophosphorylation du résidu de tyrosine 397. Cette phosphorylation libère un site de liaison ayant une forte affinité pour les protéines possédant un domaine SH2, par conséquent pour les kinases des Src. Ces protéines, dont Fyn et C-Src, vont à leur tour être phosphorylée sur ce site et une fois activée, elles vont phosphoryler d'autres protéines, ce qui entraîne une cascade de phosphorylation qui active la voie de Jnk, la voie de Erk et la voie de la pI-3kinase. Ces trois voies vont agir au niveau du noyau de la cellule et vont activer des facteurs de transcriptions qui régulent des processus vitaux tel que la prolifération et la migration cellulaire, par conséquent la survie de la cellule.

activation de FAK et voir de signalisation

Régulation

Premièrement, la protéine FRNK (FAK related non kinase) fait le premier mécanisme de régulation. Cette protéine possède elle aussi une région FAT (focal adhesion targeting) qui fait en sorte que ces deux protéines entrent l'une et l'autre en compétition pour intégrer le complexe de l'adhérence focale. Si FRNK réussit à intégrer le complexe, la migration cellulaire diminue. Au contraire, si FAK intègre le complexe, la migration cellulaire se voit augmentée. Par la suite, il y a également P-TEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten), un lipide phosphatase qui a des propriétés suppresseur de tumeur, régule aussi la protéine FAK. Par sa propriété phosphatase protéique, P-TEN va empêcher l'interaction de FAK avec la PI-3kinase en déphosphorylant FAK et par sa propriété phosphatase lipidique, elle dégrade les produits de la PI-3kinase, dont la phosphatidylinositol triphosphate. En inhibant les signaux de la PI-3kinase, il y a perte de contacte de la cellule avec la matrice extra cellulaire par les intégrines et il s'en suit de la mort cellulaire. Donc, la FRNK régule la migration cellulaire et P-TEN la l'apoptose. Grâce à l'activation des voies de Erk et de Jnk par la protéine FAK, il y a un passage plus rapide de la phase G1 en phase S du cycle cellulaire, par conséquent la vitesse de prolifération cellulaire se voit augmentée. De plus, on a démontré que les protéines STAT et STAT-1, une fois liée à la matrice extra cellulaire, pouvaient être activées par la protéine FAK et ceci limiterait l'adhérence cellulaire. Donc, STAT et STAT-1 influenceraient la migration cellulaire.

Pathologie

À cause de son rôle dans la migration et la prolifération cellulaire, FAK pourrait jouer un rôle dans le développement de cancer. On sait que cette protéine est spécifiquement augmentée dans des cancers du sein, de la prostate, du côlon, de la glande thyroïde, du mésenchyme et des ovaires. On soupçonne aussi FAK de participer à la formation de métastases par la migration cellulaire. Certains facteurs de croissance, comme l'EGF (epidermal growth factor), peuvent stimuler la déphosphorylation de FAK au lieu de l'activer. Cette désactivation occasionnerait une perte de l'adhérence et une augmentation de la migration cellulaire. En bref, l'EGF (epidermal growth factor), en déphosphorylant FAK, faciliterait l'invasion tumoral.

Résumé

Pour résumer, FAK est une protéine qui se retrouve dans presque l'ensemble des types de cellules, au niveau du complexe de l'adhérence, dans le cytoplasme. Elle possède trois domaines qui ne sont ni transmembranaire, ni de type sh2 ou sh3. La focal adhesion kinase peut être activée par les intégrines de la membrane plasmique, par des facteurs de croissance ou par des hormones. Lors de son activation, il y a libération d'un site portant une grande affinité pour des protéines de la famille des src. Ces protéines vont se fixer à ce site et vont être phosphorylées, c'est-à-dire qu'elle vont être activées. Cela entraîne une cascade de phosphorylation dans la voie de la signalisation cellulaire, l'activation de certains facteurs de transcription qui vont réguler le mécanisme de la survie cellulaire tels que la migration et la prolifération cellulaire, par conséquent une anomalie de la protéine FAK facilite le développement tumoral et son invasion. On a même constaté que FAK était particulièrement élevée au niveau des cellules cancéreuse. Il est par conséquent important de considérer cette protéine dans nos recherches sur les cancers. Cela nous permettrait peut-être de découvrir un remède prometteur.

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